Фосфомицин – новое слово в лечении заболеваний бактериальной этиологии


подписаться на рассылку анонсов статей:
 
 
поиск по разделу «Статьи»

всего статей: 1517


Фосфомицин – новое слово в лечении заболеваний бактериальной этиологии



Н.В. Федорова, заслуженный ветеринарный врач РФ, ветврач-консультант ООО «ХИТОН»

А.Н. Ильяшенко, к.б.н., продакт-менеджер ООО «МедопроВет»

АННОТАЦИЯ

На протяжении многих лет инфекционные заболе­вания являются основной причиной падежа в живот­новодстве. Не смотря на существенный прогресс и достижения последних лет в области разработки анти­бактериальных лекарственных средств, эта проблема по-прежнему актуальна и сегодня, в первую очередь из-за выработки резистентности у патогенных организмов. Один из путей решения данной проблемы - использова­ние препаратов на основе новых действующих веществ.

В последнее время появляется все больше данных, подтверждающих активность in-vitro, эффективность в экспериментах in-vivo так называемых «старых-новых» антибиотиков («аn old-new antibiotics» - термин предложен R. Raz). К ним, в частности, относятся фосфомицин.

Фосфомицин (цис-1,2-эпоксифосфоновая кислота), изначально известный как «фосфономицин» — при­родный бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, структурно не относящиеся к другим классам антимикробных веществ. Впервые фосфомицин был изолирован в 1966 году из штамма Streptomyces fradiae, а позже из St. viridochromogenes, St. Wedmorensis, Pseudomona viridiflava и Penicillum strains. В настоящее время фосфомицин получают исключительно путем химиче­ского синтеза.

СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА МОЛЕКУЛЫ

Принадлежность к органическим антибиотикам груп­пы фосфорной кислоты придает фосфомицину ряд хи­мических характеристик, как правило, не встречаю­щихся в других антибиотиках - это делает его особенно уникальным.

Отличительными особенностями фосфомицина явля­ются простое строение молекулы и предельно низкий для антибиотика молекулярный вес (Рис. 1). Если сравнивать ее вес (194,1 г/моль) с аналогичными веществами, то окажется, что она меньше доксициклина (444,4 г/моль) в 2,3 раза, марбофлоксацина (254,3 г/моль) в 1,3 раза, флорфеникола (358,2 г/моль) в 1,9 раза, Гентамицин.

Фосфомицин сохраняет стабильность в широком ин­тервале pH — от 4 до 11 Максимум активности проявля­ется при рН=6,2.

Фосфомицин плохо связывается с белками (<0,5%). Благодаря этому, он хорошо распространяется в тканях внутри- и внеклеточных жидких средах организма.

Исследования фармокенетики фосфомицина пока­зали, что в плазме крови он находится в несвязанном виде, т.е. не задерживается ее белками. Благодаря этому он способен оказывать ингибирующий эффект на бак агенты в течение 3-5 часов и не зависит от преодоления максимальной концентрации в плазме крови. Для срав­нения, беталактамные антибиотики способны работать не более 2 часов.

Рис. 1. Структурная формула молекулы фосфомицина.

1

Примечание: А – аэробные, FAA – факультативные аэробные анаэробные

СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ

Фосфомицин оказывает бактерицидное воздействие на широкий спектр грамположительных и грамотрицательных бактерий, превосходя возможности антибиотиков пеницилиновой и цефалоспориновой группы (Таблица 1).

Таблица 1. Спектр действия фосфомицина

Тип бактерии

Минимальная подавляющая концентрация, ppm

<16

< 16-64

<64

Аэробные

грамположительные

бактерии

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumonia, Streptococcus (группы C-F-G), Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium

Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus agalactiae, Listeria monocytogenes

Staphylococcus spp., Mycobacterium spp., Nocardia sp.

Аэробные

грамотрицательные

бактерии

Moraxella spp., Bordetella spp., Legionella spp.

Факультативные

аэробные

анаэробные

грамотрицательные

бактерии

Histophilus somni, Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae

Serratia spp., Citrobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella spp.

Shigella spp., Aeromonas spp.

Yersinia enterocolitica

Corynebacterium spp., Brucella spp.

Микроаэрофильные

бактерии

Campylobacter jejuni

Анаэробные

грамотрицательные

бактерии

Peptococcus spp. Fusobacterium spp.

Mycobacterium spp. Bacteroides

Грамотрицательные без клеточной стенки

Coxiella burnetii (A) Rickettsia spp. (A) Chlamydia spp. (A) Mycoplasma spp. (FAA) Ureaplasma pp. (FAA)

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Фосфомицин с помощью двух систем пермеаз, одна из которых переносит L-a-глицеролфосфат, а другая явля­ется индуцибельной и переносит D-глюкозо-6-фосфат в бактериальную цитоплазму. Фосфомицин воздей­ствует на размножение бактерий путем ингибирования создания клеточной стенки и начала синтеза пептидогликана (муреина). Фосфомицин является структур­ным аналогом фосфоенолпирувата. Инактивирует N-ацетил-глюкозамино-З-о-энолпирувил-трансферазу, необратимо блокирует конденсацию уридиндифосфат- N-ацетил-глюкозамина с фосфоэнолпируватом, по­давляет синтез УДФ-М-ацетилмурамовой кислоты, ин­гибирует таким образом начальный этап образования пептидогликана клеточной стенки бактерий.

Фосфомицин обладает высокой селективностью, он не ингибирует реакции, требующие фосфоенолпирувата в животных клетках. У животных, ферментативная ата­ка происходит вдали от фосфоенолпирувата и фермент не признает фосфомицин в качестве субстрата.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ АНТИБИОТИКАМИ

Фосфомицин может действовать синергически с дру­гими антибиотиками, особенно с теми, которые по­давляют поздние стадии синтеза клеточной стенки. Он действует синергически с другими противомикробными препаратами, в основном, с бета-лактамами, аминогликозидами, хлорамфениколом, тетрациклином, эритро­мицином, котримоксазолом и хинолонами.

Совместно с пенициллином он имеет синергический эффект на 5. aureus и S. pneumoniae, с ампициллином он оказывает синергическое действие на 5. aureus и Е. соli, и с цефалоспоринами он оказывает синергическое дей­ствие на S. aureus и P. aeruginosa. Кроме того, синергизм с ванкомииином был проявлен на S. aureus и S. epidermidis, с имипенем на S. epidermidis и К. pneumoniae, с рифампицином на S. epidermidis и E.faecalis, с ципрофлоксацином на S. aureus, S. epidermidis и Е. Faecalis, со стрептоми­цином он оказывает синергическое действие на Е. соli и аддитивно синергическое на S. aureus и P. aeruginosa.

Фосфомицин действует синергически с антибиотика­ми, которые подавляют поздние стадии синтеза клеточ­ных стенок. Патогенные микробы в большей степени подверженные синергическому воздействию: S. aureus, S.epidermidis, К. pneumoniae, P. aeruginosa и E. coli.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Чувствительность к фосфомицину напрямую зависит от проницаемости клеточной мембраны. Устойчивость бактерий к фосфомицину наследуется хромосомами. Чтобы произошли мутации, необходимо преодолеть два транспортных механизма, описанных ранее.

Таблица 2. Резистентность 674 изолятов Е. coli птиц к противомикробным препаратам

Действующее вещество

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

Ампициллин

40

46

56

59

57

60

61

Хлорамфеникол

8

15

17

21

20

23

21

Энрофлоксацин

0,3

15

30

35

44

52

53

Фосфомицин

1

2

2

2

4

3

4

Норфлоксацин

2

8

20

23

21

24

33

Стрептомицин

86

82

90

74

85

80

83

Сульфаметоксазол и триметоприм

31

29

36

32

33

33

36

Тетрациклин

73

78

80

91

90

93

95

Источник: Научно исследовательский центр ветеринарной медицины г. Пилар (Аргентина)

Поскольку фосфомицин впервые был использован в медицине, врачи первыми проводили испытания на развитие чувствительности бактерий к препарату; эти испытания проводятся до сих пор в Европе и США, и показывают отрицательную динамику к развитию резистентности.

Таблица 3. Резистентность 134 изолятов S. enteritidis птиц к противомикробным препаратам

Действующее вещество

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

Ампициллин

4

6

8

8

9

10

10

Хлорамфеникол

5

7

10

10

11

10

10

Энрофлоксацин

0.3

1

3

4

4

5

5

Фосфомицин

0

1

0

0

0

1

0

Фуразолидон

8

9

12

20

21

23

25

Норфлоксацин

1

3

4

5

6

7

7

Оксолиновая кислота

1

4

6

8

9

9

9

Сульфаметоксазол и триметоприм

8

9

9

10

13

14

14

Тетрациклин

22

19

23

26

24

26

28

Источник: Научно исследовательский центр ветеринарной медицины г. Пилар (Аргентина)

Таблица 4. Резистентность 120 штаммов Е. coli птиц к противомикробным препаратам

Действующее вещество

Резистентность, %

Средняя чувствительность, %

Высокая чувствительность, %

Амоксициллин

70 (58,0)

-

50 (42,0)

Ампициллин

70 (58,0)

-

50 (42,0)

Цефалексин

65 (54,6)

6 (5,00)

49 (40,4)

Цефалотин

65 (54,6)

6 (5,00)

49 (40,4)

Ципрофлоксацин

75 (62,5)

-

45 (37,5)

Энрофлоксацин

74 (62,0)

-

46 (38,0)

Фосфомицин

10(8,70)

-

110(91,3)

Норфлоксацин

69 (57,6)

-

51 (42,4)

Сульфаметоксазол и триметоприм

59 (49,5)

-

61 (50,5)

Тетрациклин

97 (76,0)

-

29 (24,0)

Источник: Институт биологии г. Сан-Паулу (Бразилия, 2004)

Более 30 лет компания БЕДСОН С.А. занимается про­изводством фосфомициновых антибиотиков для ветери­нарного применения и на протяжении всего этого вре­мени осуществляет постоянный контроль, и поощряет диагностические лаборатории, как государственные, так и частные за мониторинг чувствительности изоли­рованных в природе бактериальных штаммов.

В 2005 на конференции Национальной ассоциации ученых-специалистов по птицам - ANECA (Мексика) было представлено исследование по 121 штаммам Escherichia coli. Эти штаммы были изолированы из больных цыплят и отмечены как мультирезистентные. Штаммы были произведены в Мексике, Южной Африке и Латинской

Америке в период 2000-2004 гг. 98,3 % изученных штам­мов оказались чувствительны к фосфомицину.

ТОКСИЧНОСТЬ И ПЕРИОД ВЫВЕДЕНИЯ

Низкая токсичность и потенциальная эффективность фосфомицина основные факторы, которые способ­ствуют его использованию для человека и животных. Для сравнения, полулетальная доза для мышей (внутрибрюшинно) - 4 г/кг для натриевой соли и 20 г/кг для фосфомицина кальция. Отсутствие тератогенного действия на кроликов и мышей привело к выводу, что фосфомицин можно безопасно применять в течение младенчества и, возможно, во время беременности.

Последние исследования по изучению остаточных концентраций в тканях домашней птицы подтверждают его высокую скорость выведения из организма (табл. 5).

Таблица 5. Средняя концентрация фосфомицина в органах и тканях цыплят-бройлеров в разное время после перорального введения действующего вещества в количестве 40 г/кг живой массы.

Образец

Концентрация фосфомицина, мкг/г

24 часа

48 часов

72 часа

Мышца бедра

0,28

<0,10

<0,10

Грудная мышца

<0,10

<0,10

<0,10

Печень

<0,10

<0,10

<0,10

Почка

0,23

<0,10

<0,10

ФОСФОМИЦИН В РОССИИ

На сегодняшний день в России зарегистрирован един­ственный препарат на основе фосфомицина для при­менения в ветеринарии - ФОСБАК ПЛЮС Т. Препа­рат разработан компанией Бедсон С.А. (Аргентина) и широко применяется в сельском хозяйстве в 50 странах мира. В последнее время наибольший интерес наблю­дается в странах Европы - Италии, Германии, Порту­галии, Испании и др. Мировые лидеры производства мяса, такие как, CP Group, Produmix, Procavi, Granja Tres Arroyos, Alcon (Cargill), Rasic, Sadia, Tyson оценили высокую эффективность препарата и используют его для лечения свиней и домашней птицы.

Рис. 2 . Механизм действия фосфомицина

2

Источник: журнал «РацВетИнформ» №9, 2014 г.






 

администрация сайта: ООО «Фаулер»
ждем ваших писем: deneb@webpticeprom.ru

 
птицеводство
Webpticeprom птицеводство
  1. Главная
  2. Статьи про птицеводство
  3. Болезни и лечение птиц
  4. › Фосфомицин – новое слово в лечении заболеваний бактериальной этиологии
 
Болезни и лечение птиц
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
на сайте страниц: 13122