Роль цитокинов в регуляции иммунитета у птиц


подписаться на рассылку анонсов статей:
 
 
поиск по разделу «Статьи»

всего статей: 1515


Роль цитокинов в регуляции иммунитета у птиц



Алиев А.С., профессор, д-р вет. наук

Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины

Алиева А.К., ассистент, канд. биол. наук

Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена

Устойчивое благополучие промышленного птицеводства в значительной степени обеспечивается эффективной специфической профилактикой инфекционных заболеваний. В настоящее время для этого широко используют живые и инактивированные вакцины, имеющие как преимущества, так и недостатки. Известно, что формирование напряженного и продолжительного иммунитета определяется не только свойствами используемой вакцины, но и интенсивностью иммунного ответа, развитие которого регулируется цитокинами — сигнальными полипептидными медиаторами иммунной системы [25,32].

Цитокины — низкомолекулярные пептиды, выделяемые различными типами клеток, которые предопределяют межклеточные и межсистемные взаимоотношения, регулируют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действий иммунной, эндокринной и нервной систем в норме и в ответ на патологические воздействия [4,33]. Цитокины вызывают клеточные иммунные реакции посредством стимуляции: аутокринной (стимуляции клеток, которые их продуцируют), интокринной (стимуляции внутри клеток продуцента), паракринной (стимуляции клеток, расположенных вблизи) и эндокринной (стимуляции клеток, расположенных на расстоянии) [3]. Образование и секреция этих высокоактивных молекул происходят кратковременно и строго регулируются [12].

Основная биологическая активность цитокинов связана с регуляцией иммунного ответа, в которой они играют ведущую роль. Эта активность определяется специфическими мембранными рецепторами, которые экспрессируются во всех известных типах клеток. Цитокины обладают чрезвычайно высокой активностью в диапазоне от пико- до фемтомолярных концентраций [14,15,25]. Их биологический эффект реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране.

Белки-рецепторы цитокинов — это структуры, состоящие из большого количества субъединиц, которые связывают лиганды и в то же время функционируют как сигнальные трансдукторы. Взаимодействие между различными сигнальными системами позволяет проводить разные стимулы в клетке при различных физиологических условиях [3].

Цитокины действуют посредством рецепторного механизма и лишены специфичности в отношении антигенов. В связи с этим специфическая диагностика инфекционных заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Тем не менее, определение их концентрации в крови дает информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток, тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания [21,38].

В нормальных условиях цитокины находятся в неактивном или слабоактивном состоянии. В случае возникновения инфекции или иной патологии цитокиновая сеть резко активируется. Реализация механизмов естественной резистентности в месте внедрения патогена приводит к развитию местной воспалительной реакции. При неэффективности местной защиты происходит интенсивный выброс цитокинов на системном уровне, определяя развитие системного острофазового ответа. Несколько позднее включаются специфические факторы и механизмы иммунореактивности, в запуске и координации которых решающую роль также имеют цитокины, в частности ИЛ-2. Возникновение цитокинового дисбаланса, а также продуцирование патогенами токсинов и молекул, связывающих, ингибирующих или имитирующих активность отдельных цитокинов, приводит к регуляторной дезорганизации иммунной системы [26]. Иммунный ответ направляется по неадекватному для защиты от патогенов пути, что способствует прогрессированию инфекционного процесса [32].

Цитокины обладают следующими свойствами: избыточностью — одни и те же цитокины вырабатываются клетками различных типов, плейотропностью — одни и те же цитокины могут действовать на различные клетки мишени, синергизмом — для развития некоторых иммунных реакций необходимо совместное действие разных цитокинов, антагонизмом — одни цитокины могут подавлять действие других, каскадностью — при развитии иммунного ответа способность одних цитокинов усиливать или ослаблять продукцию других цитокинов обеспечивает реализацию важных активирующих или супрессорных регуляторных функций [3,33].

Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько групп. По механизму действия цитокины можно разделить на следующие группы: провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию ответа на воспалительный процесс; противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины); регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими) [8,14].

К цитокинам относятся: интерфероны, интерлейкины, хемокины, факторы некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующие факторы (КСФ) [4,5,16,19,39,40,45].

Интерфероны (ИФН) — это низкомолекулярные белки (протеины и гликопротеины), продуцируемые клетками организма при внедрении в него вирусов и других микроорганизмов и при использовании интерфероногенных средств, обладающих противовирусными, противоопухолевыми и/или иммуномодулирующими свойствами. Молекулы интерферонов принято обозначать буквами греческого алфавита (альфа, бета и гамма) в зависимости от клеток продуцентов (лейкоцитов, фибробластов, лимфоцитов): лейкоцитарный (α-интерферон, продуцируется В-лимфоцитами), фибробластный (β-интерферон, синтезируется фибробластами) и иммунный (γ-интерферон, выделяется Т-лимфоцитами).

Интерфероны являются важным фактором защиты макроорганизма на первых этапах развития вирусных инфекций и в процессе манифестации вирусного инфекционного процесса.

В настоящее время у птиц известны I и II типы интерферонов [10,21]. Тип I (ИФН-α/β) вырабатывается мононуклеарными клетками и фибробластами, зараженными вирусами. Тип II (ИФН-γ), продуцируют Т-лимфоциты и естественные клетки-киллеры [9]. ИФН-α и ИФН-β преимущественно участвуют в формировании противовирусного иммунитета, а ИФН-γ — это плейотропная молекула, которая в той или иной степени влияет на все стадии воспалительного процесса и иммунного ответа [6]. Как I, так и II типы ИФН были выделены (клонированы) от кур [6,11,15].

Известно, что неспецифическая защита организма от вирусов (внутриклеточных паразитов) реализуется двумя путями. Первый — захват и уничтожение вирусов вместе с зараженными ими клетками с помощью цитотоксических клеток-киллеров. Распознав на поверхности зараженной клетки чужеродные антигены, клетки-киллеры впрыскивают в такую клетку-мишень содержимое своих цитоплазматических гранул, куда входит ФНО, протеолитические и липолитические ферменты, а также другие молекулы, повреждающие клетку-мишень [6,11,16]. Результатом атаки киллеров, как правило, является гибель клетки-мишени вместе с внутриклеточными паразитами. Второй механизм неспецифической противовирусной защиты связан с интерфероном, который синтезируется клеткой-продуцентом в ответ на заражение вирусом. Клетка-продуцент выделяет (секретирует) молекулы интерферона, которые соединяются с соответствующими рецепторами на поверхности клеток, зараженных вирусом. Как в любом другом случае, взаимодействие цитокина (в данном случае интерферона) со специфическим рецептором влечет за собой передачу внутриклеточного сигнала к ядру клетки. В клетке активизируются гены, ответственные за синтез белков и ферментов, препятствующих самовоспроизведению вируса в этой клетке. Таким образом, интерферон блокирует биосинтез вирусных частиц в зараженной клетке. Это позволяет при вирусных инфекциях использовать препараты интерферона в качестве лечебных [9].

Активированные γ-интерфероном макрофаги пополняют ресурсы клеток-киллеров, но только при участии специфических противовирусных антител, которые образуют своеобразные мостики между макрофагами и зараженными клетками-мишенями. Специфический ответ на вирусные антигены неизбежно инициирует популяцию Т-клеток-помощников, которые в ответ на активацию начинают усиленно синтезировать и секретировать интерлейкин-2 (ИЛ-2). А этот цитокин известен своей способностью резко активизировать клетки-киллеры. Интерлейкин-2 обладает относительно узким спектром мишеней среди иммунокомпетентных клеток. Основные из них — активированные Т- и В-лимфоциты и естественные киллеры (NK-клетки), для которых он является фактором роста и дифференцировки. ИЛ-2 воздействует также на моноциты, несущие рецептор для ИЛ-2 на своей поверхности, усиливая генерацию активных форм кислорода и перекисей. Его действие может быть прямым и опосредованным. ИЛ-2 работает на всех стадиях противодействия инвазии этиопатогенов [2,13,20,36]. При болезнях бактериальной этиологии в самом начале инфекции в борьбу включаются фагоцитирующие клетки — нейтрофилы и макрофаги. Первый сигнал к мобилизации эти клетки получают от самих бактерий-агрессоров в виде молекул их токсинов [1,34,41]. Действие микробных токсинов на соответствующие рецепторы служит сигналом активации многих генов в геноме клеток макрофагов. При этом активируется продукция цитокинов — молекул, которые служат для связи макрофагов с другими клетками. Под влиянием цитокинов усиливается прилипание циркулирующих лейкоцитов к эндотелию сосудов, их выход из сосудов и мобилизация в очаге инфекции. Те же цитокины усиливают антибактериальную активность фагоцитов [42]. Если фагоцитирующие клетки не справляются с очищением очага инфекции от бактерий, интерлейкин-1 (ИЛ-1) выполняет роль межклеточного сигнала, вовлекающего в процесс активации Т-лимфоциты и включающего механизмы специфического иммунного ответа [8].

Активированные Т-лимфоциты пополняют ресурсы противовоспалительных цитокинов, синтезируя γ-интерферон, активирующий макрофаги. Существенную помощь фагоцитирующим клеткам в борьбе с бактериями оказывают продукты В-лимфоцитов — специфические антитела-иммуноглобулины. Взаимодействуя с антигенами бактерий, антитела как бы подготавливают бактерии для фагоцитоза, делая их более «удобоваримыми».

Колониестимулирующий фактор (КСФ) — полипептидный фактор роста, регулирующий деление и дифференцировку костномозговых стволовых клеток и клеток крови [28]. У птиц, как и у млекопитающих, известны и детально изучены четыре КСФ, получившие название от типа клеток, на которых они действуют. Мульти-КСФ или интерлейкин-3 (ИЛ-3) индуцирует развитие макрофагов, гранулоцитов, эозинофилов, тучных клеток и эритроидных клеток. Макрофагальный КСФ (М-КСФ) и гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) способствуют выживанию, пролиферации и дифференциации макрофагов и гранулоцитов соответственно [7,28,37]. Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ), взаимодействуя с миелоидными клетками-предшественниками стимулирует деление и дифференцировку их в нейтрофилы или макрофаги [29]. Оказалось, что препараты неочищенных цитокинов птиц проявляют in vitro кроветворные эффекты, сходные с эффектами, вызываемыми Г-КСФ, М-КСФ и ГМ-КСФ млекопитающих [27,31,35]. На сегодняшний день у птиц клонирован только миеломоноцитарный фактор роста кур (МФРк), который участвует в дифференциации преимущественно мононуклеарных клеток костного мозга [22]. По своей структуре МФРк имеет сходство с человеческим Г-КСФ и интерлейкином-6 (ИЛ-6) [23]. Введение in ovo рекомбинантного МФРк увеличивает количество регенерирующих клеток костного мозга у суточных цыплят с последующим увеличением числа моноцитов в периферической крови и усилением их функциональной активности [17]. Аналогичный эффект продолжительностью 15 суток имеет место при введении однодневным цыплятам рекомбинантного МФРк с помощью вектора вируса оспы птиц [44].

В ответ на инфекцию или повреждение тканей запускается обеспечивающий раннюю защиту каскад неспецифических процессов (острофазовая реакция), ограничивающих действие повреждающего фактора в первичном очаге. Острофазовая реакция начинается после активации как местных фагоцитарных, так и неиммунных клеток (фибробластов и эпителиальных клеток) и выработки ими провоспалительных цитокинов: интерлейкинов 1, 6 и 12 (ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-12) и ФНО. Эти цитокины действуют синергично, вызывая локальный и системный иммунный ответ на повреждающий фактор [18,24,43]. Местные реакции, развивающиеся вследствие влияния продукции провоспалительных цитокинов, включают в себя повышение проницаемости сосудистой стенки, индуцирование экспрессии адгезивных молекул на эндотелии сосудов, индуцирование локальной выработки хемокинов, а именно ИЛ-8, для привлечения специфической популяции лейкоцитов к очагу инфекции [1,18,34]. Системный ответ, опосредованный провоспалительными цитокинами, проявляется лихорадкой, выработкой острофазных белков  в печени и выделением КСФ эндотелиальными клетками, что приводит к гемопоэзу и временному повышению способности соответствующих лейкоцитов противостоять инфекции [1,42].

Механизмы взаимодействия клеточного и молекулярного звеньев как при воспалении, так и формировании иммунитета направлены на защиту организма от патогенов, что контролируется сложной системой цитокинов [6].

В заключение отметим, что использование природных и рекомбинантных цитокинов, обладающих широким спектром иммунодулирующего и адъювантного действия, является новым подходом к решению проблемы профилактики и лечения инфекционных заболеваний в современном промышленном птицеводстве. Цитокины действуют не отдельно сами по себе, а выполняют функцию стимуляторов или антагонистов других цитокинов, формируя сеть или каскад цитокиновых реакций, контролирующих локальный или системный клеточный иммунный ответ. Вместе с тем следует избегать упрощенного рассмотрения процессов, вызываемых цитокинами, учитывая сложность и противоречивость их действия на организм.

Список литературы:

1.      Allison, A.C. & Eugui, E.M. Induction of cytokine formation by bacteria and their products. In J.R. Roth, C.A Bolin, K.A. Brogden, EC. Minion & MJ. Wannemuehler (Eds.), Virulence Mechanisms of Bacterial Pathogens, Washington, DC: ASM Press, 1995, P. 303-332.

2.      Amrani, D.L., Mauzy-Melitz, D. & Mosesson, M.W. Effect of hepatocyte-stimulating factor and glucocorticoids on plasma fibro-nectin levels. Biochemical Journal,  1986, V. 238, P.  365-371.

3.      Arai, K., Lee, E, Miyajima, A., Miyatake, S., Arai, N. & Yakota, T. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses. Annual Review of Biochemistry, 1990, V. 59, P. 783-836.

4.      Balkwill, F.R. & Burke, F. The cytokine network. Immunology Today, 1989, V. 10, P. 299-304.

5.      Bartunek, P., Pichlikova, L., Stengl, G.. Boehmelt, G., Martin, F.H., Beug, H., Dvorak, M. & Zenke, M. Avian stem cell factor (SCF): production and characterization of the recombinant His-tagged SCF of chicken and its neutralizing antibody. Cytokine, 1996, V. 8, P. 14-20.

6.      Baron, S., Dianzani, F, Stanton, G.J. & Fleishmann, W.R. The Interferon System: A Current Review to 1987. Austin, TX: University of Texas Press.

7.      Clark, S.C. & Kamen, R.. The human hematopoietic colony stimulating factors. Science, 1987, V. 236, P. 1229—1237.

8.      Cohen, M.C. & Cohen, S. Cytokine function. A study in biologic diversity. American Journal of Clinical Pathology, 1996, V. 105, P. 589-598.

9.      De Maeyer, E. & De Maeyer-Guignard, J. Interferons and Other Regulatory Cytokines. New York: John Wiley & Sons, 1988, P. 448.

10.  Digby M.R. & Lowenthal, J.W. Cloning and expression of the chicken inierferon-7 gene. Journal of Interferon Cytokine Research, 1995, V. 15,P.  939-945.

11.  Farrar, M.A. & Schreiber, R.D. The molecular cell biology of interferon-y and its receptor. Annual Review of Immunology, 1993, V. 11, P. 571-611.

12.  Fresno, M., Kopf, M. & Rivas, L. Cytokine and infectious diseases. Immunology Today, 1997, V. 18, P. 56-58.

13.  Gendron, R.L., Nestel, F.P., Lapp, W.S. & Baines, M.G. Expression of tumor necrosis factor alpha in the developing nervous system. International Journal of Neuroscience, 1991, V. 60, P. 129-136.

14.  Gillis, S.S. Recombinant Lymphokines and Their Receptors. New York: Marcel Dekker, Inc, 1987, P. 325.

15.  Grossber, S.E. Interferons: an overview of their biological and biochemical properties. In L.M. Pfeffer (Ed.), Mechanisms of Interferon Action. Boca Raton, FL: CRC Press, 1987, P. 1-32.

16.  Jakowlew, S.B., Dillard, P.J., Sporn, M.B. & Roberts, A.B. Complementary deoxyribonucleic acid cloning of an mRNA encod­ing transforming growth factor-52 from chicken embryo chon­drocytes. Growth Factors, 1990, V.  2, P. 123-133.

17.  Johnston, P.A., Liu, H., O'Connell, Т., Phelps, P., Bland, M., Tyczkowski, J., Kemper, A., Harding, Т., Avakian, A., Haddad, E., Whitfill, C, Gildersleeve, R. & Ricks, C.A. Applications in in ovo technology. Poultry Science, 1995, V. 76, P. 165-178.

18.  Jung, H.C., Eckmann, L., Yang, S.-K., Panja, A., Firrer, J., Morzycka-Wroblewska, E. & Kagnoff, M.F. A distinct array of pro inflammatory cytokines is expressed in human colon epithelial cells in response to bacterial invasion. Journal of Clinical Investiga­tion, 1995, V. 95, P. 55-65.

19.  Kaiser, P. & Mariani, P. Promoter sequence, exon:intron structure and synteny of genetic location show that a chicken cytokine with T-cell proliferation activity is IL-2 and not IL-15. Immunogenetics, 1999, V. 49, P. 26—35.

20.  Klasing, K.C. Avian leukocyte cytokines. Poultry Science, 1994, V. 73, P. 1035-1043.

21.  Kogut M. H. Cytokines and prevention of infectious disease in poultry: a review// Avian Pathology J, 2000.P.395-404.

22.  Leutz, A., Beug, H. & Graf, T. Purification and characterization of cMGF, a novel chicken myelomonocytic growth factor. European Molecular Biology Organization Journal, 1984, V. 3, P. 3191-3197.

23.  Leutz, A., Damm, K., Sterneck, E., Kowenz, E., Ness, S., Frank, R., Gausepohl, H., Pan, Y.-C.E., Smart, J., Hayman, M. & Graf, T. Molecular cloning of the chicken myelomonocytic growth factor (cMGF) reveals relationship to interleukin 6 and granulocyte colony stimulating factor. European Molecular Biology Organiza­tion Journal, 1989, V. 8, P. 175-181.

24.  Lloyd, A.R. & Oppenheim, JJ. Poly's lament: the neglected role of the polymorphonuclear neutrophil in the afferent limb of the immune response. Immunology Today, 1992, V. 13, P.  169-172.

25.  Lowenthal, J.W., O'Neil, Т.Е., David, A., Strom, G. & Andrew, M.E. Cytokine therapy: a natural alternative for disease control. Veterinary Immunology and Immunopathology, 1999, V. 72, P. 183-188.

26.  Lunney, J.K. Cytokines orchestrating the immune response. Revue Sciientifique Techechnique, 1998, V. 17, P.  84-94.

27.  McGruder, E.D., Kogut, M.H., Corner, D.E., DeLoach, J.R. & Hargis, B.M. Comparison of prophylactic and therapeutic efficacy of Salmonella enteritidisAmmum lymphokines against Salmonella enteritidis organ invasion in neonatal Leghorn chicks. Avian Diseases, 1995, V. 39, P.  21-27.

28.  Metcalf, F. The Hematopoietic Colony-Stimulating Factors. New York: Elsevier. 1984

29.  Metcalf, D. The molecular biology and functions of the granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Blood, 1986, V.  67, P. 257-267.

30.  Munns, P.L. & Lamont, SJ. Effect of age and immunization interval on the anamnestic response to T-cell-dependent and T-cell-independent antigens in chickens. Poultry Science, 1991, V. 70, P. 2371-2374.

31.  Nicolas-Bolnet, C, Yassine, E, Cormier, F. & Dieterlen-Lieve, F.  Developmental kinetics of hematopoietic progenitors in the avian embryo spleen. Experimental  Cell Research, 1991, V. 196, P. 294-301.

32.  Oppenheim, J.J. & Shevach, E.M. Immunophysiology: the Role of Cells and Cytokines in Immunity and Inflammation. New York: Oxford University Press. 1990, P. 424.

33.  Paul, W.E. Pleiotrophy and redundancy: T cell derived lymphokines in the immune response. Cell,1989, 57, 521-524.

34.  Pober, J.S. & Cotran, R.S. Cytokines and endothelial cell biology. Immunology Reviews, 1990, V. 70, P. 427-451.

35.  Qureshi, M.A., Marsh, J.A., Dietert, R.R., Sung, Y.J., Nicolas-Bolnet,

Petitte, J.N. Profiles of chicken macrophage effector functions. Poultry Science, 1994, V. 73, P. 1027-1034.

36.  Rath, N.C., Huff, W.E., Bayyari, G.R. & Balog, J.M. Identification of transforming growth factor-(3 and interleukin-6 in chicken ascites fluid. Avian Diseases, 1995, V. 39, P. 382-389.

37.  Sachs L.,Lotem J The netrwork of hematopoietic cytokines. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1994, V. 206, P. 170-175.

38.  Suen, Y., Lee, S.M., Qian, J.? Vande Ven, С & Cairo, M.S. Dysregulation of lymphokine production in the neonate and its impact  on   neonatal   cell mediated   immunity.   Vaccine, 1998, V. 16, P. 1369-1377.

39.        Sugano, S., Stoeckle, M.Y. & Hanafusa, H. Transformation by Rous sarcoma virus induces a novel gene with homology to a mitogenic platelet protein. Cell, 1987, V. 49, P. 321-328.

40.        Sundick, R.S. & Gill-Dixon, С A cloned chicken lymphokine homologous to both mammalian IL-2 and IL-15. Journal of Immunology, 1997. V. 159, P. 720-725.

41.        Tellez, G.I., Kogut, M.H. & Hargis, B.M. Immunoprophylaxis of Salmonella enteritidis infection by tymphokines in Leghorn chickens. Avian Diseases, 1993, V. 37, P.  1062-1070.

42.        Tracey, K.J., Lowry, S.F. & Cerami, A. Physiological responses to cachectin. In G. Bock & J. Marsh (Eds.), Tumor Necrosis Factor and Related Cytotoxins. Ciha Foundation Symposium 131. New York: John Wiley & Sons., 1987, P.88-108.

43.  Xing, Z., Jordann, M., Kirpalani, H., Driscoll, K.E., Schall, T.J. & Gauldie, J. Cytokine expression by neutrophils and macro-phages in vivo: endotoxin induces tumor necrosis factor-a, macro-phage inflammatory protein-2, interleukin-1 (5, and interleukin-6 but not RANTES or transforming growth factor^ mRNA expres­sion in acute lung inflammation. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 1994, V.  10, P. 148-153.

44.  York, J.L, Strom, A.D.G., Connick, Т.Е., Me Waters, P.G., Boyle, D.B. & Lowenthal, J.W. In vivo effects of chicken myelomono-cytic growth factor - delivery via a viral vector. Journal of Immunology, 1996, V. 156, P. 2991-2997.

45.        Zhou, J.H., Ohtaki, M. & Sakuri, M. Sequence of a cDNA encoding chicken stem cell factor. Gene, 1993, V. 127, P.  269-270.

Алиева Айзанат Кадыровна

Алиев Алаутдин Серажутдинович

aliew.axon@mail.ru







 

администрация сайта: ООО «Фаулер»
ждем ваших писем: deneb@webpticeprom.ru

 
птицеводство
Webpticeprom птицеводство
  1. Главная
  2. Статьи про птицеводство
  3. Болезни и лечение птиц
  4. › Роль цитокинов в регуляции иммунитета у птиц
 
Болезни и лечение птиц
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
на сайте страниц: 13122